Toll 유사 수용체(TLR) 소개
TLR의 발견은 초파리의 면역 반응에 필수적인 것으로 밝혀진 톨 단백질의 식별로 거슬러 올라갈 수 있습니다. 이 획기적인 발견은 포유류에서 유사한 수용체의 발견으로 이어졌고, 이는 과일 파리의 톨 단백질과 기능적으로 유사하여 톨 유사 수용체로 명명되었습니다.
Toll 유사 수용체(TLR) 소개
톨유사 수용체란 무엇인가?
TLR은 주로 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 감지하는 데 관여하는 패턴 인식 수용체(PRR)의 한 유형입니다. 이 수용체는 침입하는 병원체에 대한 신체의 첫 번째 방어선에 필수적이며 빠르고 비특이적인 면역 반응을 제공합니다. TLR은 대식세포, 수지상 세포 및 상피 세포를 포함한 다양한 면역 세포에 발현되는 막관통 단백질입니다.
TLR의 분자 구조
세포 외 도메인
TLR의 세포 외 도메인은 특정 PAMP를 인식하는 데 책임이 있는 류신이 풍부한 반복(LRR)이 특징입니다. LRR은 리간드 결합을 용이하게 하는 말굽 모양의 구조를 형성하여 신호 전달 계단을 시작합니다.
막관통 도메인
막관통 도메인은 TLR을 세포막에 고정시켜 세포 밖 도메인이 외부 병원체와 상호작용할 수 있도록 하고, 세포 내 도메인이 신호를 내부로 전파할 수 있도록 합니다.
세포 내 Toll/IL-1 수용체(TIR) 도메인
TLR의 세포 내 도메인인 TIR 도메인은 신호 전달에 중요합니다. 리간드 결합 시, TIR 도메인은 하류 어댑터 단백질과 상호 작용하여 면역 반응으로 이어지는 신호 전달 경로를 시작합니다.
내인성 TLR 신호 전달 경로
리간드 인식 및 결합
TLR 신호 전달 경로는 세포 외 LRR 도메인에 대한 특정 리간드의 인식 및 결합으로 시작됩니다. 이러한 리간드에는 그람 음성 박테리아의 리포폴리사카라이드(LPS), 박테리아 편모의 플라젤린, 바이러스 및 박테리아의 비메틸화 CpG DNA와 같은 다양한 미생물 성분이 포함됩니다.
신호 변환
리간드가 TLR에 결합하면 수용체는 구조적 변화를 겪어 TIR 도메인이 이합체화될 수 있습니다. 이 이합체화는 다운스트림 신호 전달 이벤트에 필수적인 MyD88(골수 분화 1차 반응 88) 및 TRIF(TIR 도메인을 포함하는 어댑터 유도 인터페론-β)와 같은 어댑터 단백질을 모집합니다.
MyD88-의존 경로
MyD88 의존 경로는 가장 일반적인 TLR 신호 전달 경로입니다. MyD88은 IRAK(IL-1 수용체 관련 키나제) 패밀리 구성원을 모집하여 TRAF6(TNF 수용체 관련 인자 6)의 인산화 및 활성화로 이어집니다. 그런 다음 TRAF6는 TAK1(형질전환 성장 인자-β-활성화 키나제 1)을 활성화하고, 이는 차례로 IKK(IκB 키나제) 복합체를 활성화합니다. IKK 복합체는 IκB 단백질을 인산화하여 분해되고 이어서 NF-κB(활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-강화제)가 방출됩니다. NF-κB는 핵으로 이동하여 염증성 사이토카인, 케모카인 및 기타 면역 반응 유전자의 전사를 촉진합니다.
TRIF 의존 경로
TRIF 의존 경로는 주로 TLR3 및 TLR4에 의해 활성화됩니다. 활성화되면 TRIF는 TRAF3을 모집하여 TBK1(TANK 결합 키나제 1) 및 IKKε의 활성화로 이어집니다. 이러한 키나제는 IRF3(인터페론 조절 인자 3)를 인산화하여 이량체화 및 핵으로의 전좌를 초래합니다. IRF3는 I형 인터페론 및 기타 항바이러스 유전자의 발현을 유도합니다.
TLR 신호의 종료 및 조절
TLR 신호 전달 경로는 과도한 염증과 조직 손상을 방지하기 위해 엄격하게 조절됩니다. SOCS(사이토카인 신호 전달 억제제) 단백질, A20(유비퀴틴 변형 효소), IRAK-M(키나제 불활성 IRAK)과 같은 음성 조절자는 TLR 경로의 다양한 구성 요소를 억제하여 신호 전달을 종료하고 항상성을 회복합니다.
생리학적 및 병리학적 의미
면역 반응에서의 역할
TLR은 선천 면역 반응을 시작하고 형성하는 데 필수적입니다. 감염에 대한 즉각적인 방어를 제공하고 항원 제시 세포의 성숙과 활성화를 촉진하여 적응 면역 체계에 영향을 미칩니다.
질병에 대한 의미
TLR 신호 전달의 조절 장애는 다양한 병리적 상태로 이어질 수 있습니다. TLR의 과활성화는 류머티즘 관절염, 염증성 장 질환 및 패혈증과 같은 만성 염증성 질환과 관련이 있습니다. 반대로, TLR 신호 전달이 부족하면 감염에 대한 감수성이 증가하고 면역 반응이 손상될 수 있습니다.
TLR 연구의 최근 진전
구조적 통찰력
최근 연구에서는 TLR-리간드 상호작용에 대한 자세한 구조적 통찰력을 제공하여 다양한 PAMP가 특정 TLR에 의해 인식되고 결합되는 정확한 메커니즘을 밝혀냈습니다. 이러한 발견은 TLR을 표적으로 하는 치료제의 설계에 중요한 의미를 갖습니다.
치료적 응용 프로그램
TLR 신호 전달 경로를 이해하면 치료적 개입을 위한 새로운 길이 열렸습니다. TLR 작용제와 길항제는 암, 감염성 질환, 자가면역 질환을 포함한 다양한 질병에서 면역 반응을 조절하기 위해 개발되고 있습니다.
결론
내인성 Toll 유사 수용체 신호 전달 경로는 선천 면역 체계의 기본 구성 요소로, 병원균에 대한 첫 번째 방어선을 제공합니다. TLR 신호 전달의 근간이 되는 복잡한 분자 메커니즘은 면역 반응의 복잡성과 정밀성을 강조합니다.